„Weniger ist oft mehr“ war schon bei so einigen ECMO-Studien die Konsequenz – zuletzt bei ECLS Schock. Ganz frisch ist jetzt die OnScene Studie herausgekommen, die den prähospitalen HEMS-ECMO Einsatz in der Reanimation betrachtet. Und angesichts der ersten Nachrichten stellt sich schnell die Frage ob die Konsequenz nun „mehr ist mehr, wenn es früher ist“ bedeuten könnte. Einige Studien haben durchaus Hinweise dafür geliefert, dass ECMO insbesondere in einer selektierten Indikation und einem hoch spezialisierten Setting ein Benefit für unserer Patient:Innen bringen könnte, allerdings jedoch weiterhin ohne wirklich starke Evidenz. Die OnScene-Studie versucht uns hier jetzt mehr Argumentation und deutlichere Daten an die Hand zu geben.

Warum musste das überhaupt untersucht werden?

Bisherige Trials zeigten schon eine Tendenz, insgesamt waren sie aber nicht eindeutig genug. Außerdem wurden in den bisherigen Untersuchungen die ECMOs klinisch implantiert, was natürlich relativ lange Reanimationszeiten beinhaltet. Und das erinnert uns sicher an die verschiedenen Hypothermietrials, die bis jetzt kein Überlebensvorteil zeigen konnten, da es ja effektiv ewig gedauert hat bis die Zieltemperatur erreicht wurde. Bei der ECMO dürfte es ähnlich aussehen. Daher hatte man sich entschieden hier die ECMO zu den Patient:Innn zu bringen und nicht die Patient:Innn zur ECMO

Wie wurde das dann untersucht?

In den Niederlanden gibt es 4 HEMS Stütz Punkte, die alle 24/7 im Einsatz sind und sich damit von einem großen Anteil der Stützpunkte hier entscheiden (siehe auch Schweiz, wenn wir an das Unglück von Crans-Montana denken, ohne 24/7 Helis wäre das nicht so erfolgreich gelaufen). Damit können Teams praktisch das komplette Land innerhalb von 30 Minuten rund um die Uhr mit einem Hubschrauber erreichen. Im Rahmen der Studie wurden alle 4 Hubschrauber zeitversetzt mit ECMO ausgestattet, und damit quasi die Randomisierung aus praktischen Gründen schon festgesetzt. Die Idee war im Endeffekt relativ einfach und bestechend, die Randomisierung anhand des zeitlich versetzten Switch auf die ECMO durchzuführen. Das bedeutet in der Realität: ein Einsatz eines RTH ohne ECMO hat auch eine Reanimation ohne (prähospitale) ECMO zur Folge, umgekehrt ein ECMO-fähiger Hubschrauber initiierte automatisch unter Berücksichtigung der Einschluss- und Ausschlusskriterien die ECMO Intervention. Auf den ersten Blick sieht das nach einer relativ pragmatischen Lösung aus, birgt aber einige Nachteile und ist effektiv natürlich keine wirkliche Randomisierung.
Die Autoren nennen das ein stepped-wedge-desgin. Nach einer im Vorfeld festgelegten Reihenfolge erfolgte die Ausstattung der Hubschrauber zum einen mit einer ECMO, zum anderen nahmen die Teams an einem intensiven Crewtraining teil. Parallel besuchten sie ein spezielles Ultraschalltraining  für die Reanimationssituation und die ECMO-Anlage. Gleichzeitig stand eine dezidierte Ansprechperson im Rahmen einer (im Prinzip verpflichtende) Video-Konsil-Möglichkeit in ein ECMO Zentrum im Rahmen der ECMO-Versorgung zur Verfügung. Wenn man es also ganz genau nimmt, wurde hier ein System verändert und nicht nur eine einzige, isoliert effektive Intervention untersucht.

Wen hat es getroffen?

Eingeschlossen wurden Patientinnen im Alter Alter von 18-50 Jahren mit beobachtetem Kreislaufstillstand oder initialen Lebenszeichen, außerdem musste initial ein schockbarer Rhythmus oder eine PEA bei V. a. Lungenembolie bestehen. Der Kreislaufstillstand wurde als refraktär bezeichnet, wenn er bis 20 Minuten nach Alarmierung des Hubschraubers fortbestand. Interessant ist die Beschränkung des Alters auf unter 50 Jahre, hier wurde ein pragmatischer Ansatz gewählt, da die Autoren davon ausgegangen sind, dass eine Aktivierung bei älteren Menschen das gerade erst neu etablierte System schnell überlastet hätten.

Ergebnisse

Primärer Endpunkt: In der Interventionsgruppe überlebten etwa 40 % der eingeschlossenen, jugendlichen Patient:Innen während in der klassischen Gruppe nur eine 20 % – Überlebensrate darstellbar waren. Der gleiche Vorteil zeigt sich im neurologisch intakten Überleben als einzigen sekundärem Endpunkt: CPC 1 bis 2 nach 6 Monaten war ebenfalls mit 36 % versus 13 % in der ECMO Gruppe deutlich besser vertreten. Gleichzeitig wurden in der Nichtinterventionsgruppe in 19 Fällen eine ECMO implantiert, dann aber erst in der Klinik. Dies bedeutet eine um eine gute halbe Stunde später erfolgter ECMO-Fluss. Es wurde also eigentlich nicht ECMO gegen keine ECMO verglichen, sondern zumindest teilweise auch die Lokalisierung präklinisch vs. innerklinisch . Das wurde auch in einer Subgruppenanalyse noch einmal genauer angeschaut
Auf den ersten Blick sehen die Ergebnisse natürlich sehr beeindruckend aus: 20 % Punkte Überlebensvorteil, das würde einer NNT von etwa 5 entsprechen. Solche Vorteile wären in etwa gleichbedeutend mit der Einführung der Beatmung oder des Schrittmachers. Sollten sie sich in wirklichen RCTs bestätigen, wäre das ein herausragender Vorteil.
Gleichzeitig kam nicht jede:r in der ECMO-Gruppe an eine ECMO, denn 32 Patientinnen hatten vorher ROSC und bei 11 waren die Gefäße nicht darstellbar. Bei einer so invasiven Studie gab es logischerweise relevante Komplikationen: In 15 % kam es zum Kanülierungsversagen, außerdem gab es eine relevante Anzahl von Fehlpunktion (venovenös), die im Supplement aber nicht im Artikel erwähnt werden. Und im Vergleich der Subgruppe präklinisch vs. innerklinisch zeigt sich bei eigentlich kaum vergleichbaren Populationen ein Signal für einen frühen ECMO-Vorteil.

Qualität

In so einem komplexen Setting, in dem es naturgemäß extrem schwierig ist Patientinnen zu rekrutieren, haben die Autoren eine pragmatische Lösung gefunden. So konnte ethisch nachvollziehbar und organisatorisch gut umsetzbar die Einführung von ECMO auf Hubschrauber in den Niederlanden für valide Daten genuttz werden. Gleichzeitig wurde hier nicht eine weitere Singlecenter-Studie durchgeführt wie in vielen anderen Studien, sondern die Population wurde in einem nationalen Ansatz selektiert. Nach der Zuordnung bestand auch eine echte Intention to treat, ohne weitere Ausschlüsse. Der primäre Endpunkt konnte ohne fehlende Daten (bei Tod als primärer Endpunkt eine begrenzte Herausforderung) vollständig beurteilt werden .

Von den Autoren wird dann auch als Hauptproblem die fehlende Randomisierung genannt, die nur 4 bestehenden Cluster sind hier sicher ein echter Nachteil. Das Ganze dann mit der Einführung von ECMO zu verknüpfen ist zwar pragmatisch, aber angesichts vermutlich bereits geplanter Schritte eher eine Neuorganisation als wirkliche Studie. Ein Changemanagement als Beobachtungsstudie an 4 Standorten mit vermeintlicher Randomisierung und 4 „clustern“ so zu publizieren ist schon sehr clever. Und wenn ECMO so erfolgreich war, ist die erfolgte bewusste Verzögerung, um die Einschlusszahlen des nicht Interventionsarms zu halten, schon grenzwertig und ethisch zumindest diskussionsfähig. Generell wäre möglicherweise eine wirkliche Randomisierung zu einem deutlich früheren Zeitpunkt sinnvoller gewesen, aber das ist natürlich retrospektiv einfach zu sagen.

Buntes Bild

Letztendlich wurde die initial geplante Gesamtzahl nicht erreicht, da das Projekt abgeschlossen wurde und an allen Stützpunkten ECMO eingeführt worden war. Die Power der Studie ist sicher eingeschränkt, auch wenn die Statistik im Artikel plausibel erscheint.

Ein weiterer Kritikpunkt ist sicher auch wie schon angesprochen, die clusterartige Zuordnung anhand von RTH-Stützpunkten. In diesem Fall ist ein Großteil der Interventionen auf den ECMO-Experten-Stützpunkt in Rotterdam entfallen, die als erste mit ECMO angefangen haben und auch die gesamte Entwicklung initiiert haben. Dementsprechend dürfte hier sicher ein Selektionsbias mit hineinspielen. Im Umkehrschluss könnte das aber auch bedeuten, dass erfahrene EMCO-Expert:Innen gute Ergebnisse erzielen können.
Aufgrund des speziellen Designs sind auch die Gruppen ungleich verteilt. In der ECMO Gruppe zeigt sich ein erhöhter Anteil von VF/VT während der in der nicht ECMO-Gruppe die Lungenembolie mit PEA deutlich häufiger vertreten war. Auch das könnte für einen Selektionsbias sprechen, zumal eine PEA (mit Lungenembolie) eine schlechtere Prognose hat. Auch die abschließende Einschätzung eines einzigen unverblindeten Intensivmediziner zum CPC zeigt möglicherweise einen gewissen Bias an. Wenn man sich die absoluten Zahlen anschaut, dann taucht CPC 3 und 4 auf der ECMO Seite gar nicht auf, während im Rahmen der Kontrollgruppe CPC 3 und 4 sehr wohl auftaucht. Das ist zumindest schon sehr auffällig..

Zusammenfassend:

Letztendlich zeigt sich ein deutliches Signal, das aber mögliche randomisierte Studien überleben müsste. Wie so oft brauchen wir hier bessere und randomisiert-kontrollierte Daten. Nicht zuletzt könnte wieder wie in den ersten Hypothermiestudien (oder Vit. C bei Sepsis anyone?) ein deutlicher Effekt gezeigt werden, der dann in großen Studien nicht gehalten werden kann. Aber letztendlich wird hier am ehesten gezeigt, dass ein strukturiertes System erfolgreich war. Die Kombination aus Training, Experteneinbindung, Zusatzexpertise (Ultraschall) und Invasivität haben wahrscheinlich zu einer Befund- und Outcomebesserung geführt, sodass das perspektivisch eine sinnvolle Entwicklung darstellen könnte. Aktuell ist es für Deutschland sicher keine realistische Option, hier sind viele Hubschrauber nachts überhaupt nicht einsatzfähig, geschweige denn die Kompetenz ein entsprechendes ECMO Team verfügbar. Daher sollte das im Rahmen von Zentren und einzelnen ECMO-Carriern in Studien sicher weiter entwickelt und augefbaut werden, eine flächendeckende Ausdehnung macht aber nach aktueller Datenlage und den Strukturen im weltbesten Notarztsystem wenig Sinn.

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Quellen:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2602919